Importancia de la genómica en el diagnóstico de nuevas variantes asociadas a trastornos del tejido conectivo con solapamiento fenotípico

La Aracnodactilia Contractural Congénita  (ACC) es una enfermedad del tejido conectivo de herencia autosómica dominante, causada por variantes en el gen FBN2 que codifica la fibrilina-2. Tiene características específicas como contracturas congénitas, oreja con hélice superior arrugada, camptodactilia, pectus carinatum y complicaciones como escoliosis y la cifoescoliosis. Publicamos el caso de una paciente femenina de 19 años con historia de delgadez, velocidad de crecimiento acelerada, talla alta, pérdida de peso, contracturas articulares, hipotonía congénita, pubertad precoz, hábito marfanoide, pectus carinatum y leve aracnodactilia. Se sospecha de enfermedad del colágeno y se solicita secuenciación del exoma completo mediante NGS  (del inglés Next Generation Sequencing) + CNVs  (del inglés Copy Number Variations) genes relacionados con colagenopatías; se identificó una variante en el gen FBN2  (NM_001999.4): c.4394G>A; p.Cys1465Tyr; estado heterocigoto de significancia clínica probablemente patogénica. La ACC es fenotípicamente similar al síndrome de Marfán y se caracteriza por aracnodactilia, dolicostenomelia, escoliosis, contracturas congénitas múltiples y anomalías de los oídos externos. A diferencia del síndrome de Marfán; no tiene compromiso ocular ni afecta la raíz aórtica. Cuenta con variabilidad fenotípica que le dan la heterogeneidad que pueden interferir y retrasar el proceso diagnóstico y terapéutico específico al solaparse con otras condiciones médicas. Los avances en la medicina y la genómica con la utilización de nuevos métodos diagnósticos han permitido que cada día nos acerquemos más a la medicina 6P  (precisión, predicción, prevención, personalizada, participativa con enfoque poblacional) que impacta en el diagnóstico, tratamiento específico, seguimiento, pronóstico y adecuado asesoramiento genético de las enfermedades. (provisto por Infomedic International)

Contractural arachnodactyly congenita  (CCA) is an autosomal dominantly inherited connective tissue disease caused by variants in the FBN2 gene encoding fibrillin-2. It has specific features such as congenital contractures, wrinkled upper helix ear, camptodactyly, pectus carinatum and complications such as scoliosis and kyphoscoliosis. We publish the case of a 19-year-old female patient with a history of thinness, accelerated growth velocity, tall stature, weight loss, joint contractures, congenital hypotonia, precocious puberty, marfanoid habitus, pectus carinatum and mild arachnodactyly. Collagen disease was suspected and whole exome sequencing by NGS  (Next Generation Sequencing) + CNVs  (Copy Number Variations) genes related to collagenopathies was requested; a variant was identified in the FBN2 gene  (NM_001999.4): c.4394G>A; p.Cys1465Tyr; heterozygous state of probably pathogenic clinical significance. CCA is phenotypically similar to Marfan syndrome and is characterized by arachnodactyly, dolichostenomelia, scoliosis, multiple congenital contractures, and external ear anomalies. Unlike Marfan syndrome, it has no ocular involvement and does not affect the aortic root. It has phenotypic variability that gives it heterogeneity that can interfere and delay the specific diagnostic and therapeutic process by overlapping with other medical conditions. Advances in medicine and genomics with the use of new diagnostic methods have allowed us to get closer to 6P medicine  (precision, prediction, prevention, personalized, participatory with a population approach) that impacts on the diagnosis, specific treatment, follow-up, prognosis and adequate genetic counseling of diseases. (provided by Infomedic International)

Actuales retos diagnósticos genómicos en los Síndromes Hemofagocíticos en pediatría: reporte de caso

Introducción: La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) es una enfermedad del sistema autoinmune que se presenta con un síndrome inflamatorio excesivo causado por linfocitos T activados e histiocitosis. Cursa con herencia autosómica recesiva ligada al cromosoma X. Aproximadamente el 90% de los niños diagnosticados son menores de 2 años y la incidencia es de aproximadamente 0.12 por 100.000. Se puede dividir en cinco subtipos según la variante genética causante. Las variantes patogénicas más involucradas son en los genes de la perforina 1 (PRF1) y homólogo D de la proteína UNC-13 (UNC13D). Caso clínico: Se presenta el caso de un preadolescente de 11 años, con antecedente de infecciones recurrentes, quien cursa con síndrome convulsivo asociado a fiebre, peso y talla bajas para la edad, hepatomegalia y discapacidad cognitiva. En el abordaje inicial se descartan enfermedades infecciosas, inmunológicas, hematológicas, metabólicas y oncológicas. El exoma clínico para inmunodeficiencias primarias muestra una variante patogénica p.A91V homocigota en el gen de la PRF1 de herencia autosómica recesiva, resultado relacionado con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 (FHL2). Discusión y conclusión: El cambio conformacional del PRF1 alterado reduce la actividad citotóxica de la proteína y provoca la enfermedad. Los pacientes portadores de defectos en el gen PRF1 son vulnerables a infecciones, enfermedades autoinmunes y tumores malignos. Con un diagnóstico definido y preciso es posible orientar las acciones en salud, pautas de seguimiento, evaluación de riesgo de heredabilidad a través de un caso índice para así encontrar otros posibles portadores, realizar un asesoramiento genético completo, implementar e iniciar tratamientos dirigidos que aminoren la morbilidad y mortalidad asociada a esta patología. Actualmente se cuenta con varios estudios en diferentes fases de investigación sobre moléculas que pueden intervenir en la historia natural de la enfermedad. (provisto por Infomedic International)

Introduction: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) is a disease of the autoimmune system that presents with an excessive inflammatory syndrome caused by activated T lymphocytes and histiocytosis. It occurs with autosomal recessive inheritance linked to the chromosome X. Approximately 90% of diagnosed children are under 2 years of age and the incidence is approximately 0.12 per 100,000. It can be divided into five subtypes depending on the causative genetic variant. The most involved pathogenic variants are in the perforin 1 (PRF1) and UNC-13 protein homolog D (UNC13D) genes. Clinical case: The case of an 11-year-old preadolescent is presented, with a history of recurrent infections, who presents with convulsive syndrome associated with fever, low weight and height for age, hepatomegaly and cognitive disability. In the initial approach, infectious, immunological, hematological, metabolic and oncological diseases are ruled out. The clinical exome for primary immunodeficiencies shows a homozygous pathogenic variant p.A91V in the PRF1 gene of autosomal recessive inheritance, a result related to familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2 (FHL2). Discussion and conclusion: The altered PRF1 conformational change reduces the cytotoxic activity of the protein and causes disease. Patients carrying defects in the PRF1 gene are vulnerable to infections, autoimmune diseases and malignant tumors. With a defined and precise diagnosis, it is possible to guide health actions, follow-up guidelines, evaluation of heritability risk through an index case in order to find other possible carriers, carry out complete genetic counseling, implement and initiate targeted treatments that reduce the morbidity and mortality associated with this pathology. Currently, there are several studies in different phases of research on molecules that may intervene in the natural history of the disease. (provided by Infomedic International)

Reclasificación de variante de significancia clínica incierta en un caso de MPS tipo IV-A no clásica

Introducción: La mucopolisacaridosis tipo IV - A (MPS IV-A, Síndrome de Morquio tipo A) es un trastorno hereditario autosómico recesivo y una de las enfermedades lisosómicas comunes, causada por el déficit en la actividad de la hidrolasa lisosómica, N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (GALNS) lo cual conlleva a una acumulación de glucosaminoglucanos (GAG) como queratán sulfato (KS) y condroitin-6-sulfato (C6S) en múltiples tejidos. Como en las otras MPS, existen distintos fenotipos, que varían desde formas graves también denominada MPS IV-A clásica hasta formas leves llamada MPS IV-A atenuada o no clásica. Material y métodos: Reporte de caso clínico. Los análisis realizados en aislamientos leucocitarios se realizaron por sedimentación usando Dextran-Heparina, liberando la enzima por sonicación y ajustando la concentración proteica, la valoración enzimática se realizó mediante un ensayo fluorométrico, el análisis de secuencia de los genes de interés se realizó mediante secuenciación de nueva generación (NGS) y el análisis in silico se realizó con herramientas de bioinformáticas para predicción del efecto biológico de la variante. Resultados: Paciente masculino de 12 años con diagnóstico clínico, paraclínico, enzimático y estudio molecular con dos variantes heterocigóticas, una con clasificación de significancia clínica patogénica y la otra con significancia clínica incierta de MPS IV-A, con posterior reclasificación de significancia de acuerdo con las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica Y Genómica Y La Asociación de Patología Molecular, y su correlación fenotipo, endotipo y genotipo. Conclusiones: La MPS IV-A de manera atenuada representa un reto diagnóstico para profesionales de la salud por lo que es de gran importancia identificar de modo precoz manifestaciones clínicas leves de la enfermedad. A través del uso de herramientas de bioinformática se logró establecer la significancia patogénica de la variante sin sentido c.1088T>C (p. Ile363Thr) y de esta forma se reportarla como variante nueva asociada a MPS IV-A. (provisto por Infomedic International)

Introduction: Mucopolysaccharidosis type IV - A (MPS IV-A, Morquio Syndrome type A) is an autosomal recessive hereditary disorder and one of the common lysosomal diseases, caused by a deficiency in the activity of lysosomal hydrolase, N-acetylglucosamine- 6-sulfatase (GALNS) which leads to an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) such as keratan sulfate (KS) and chondroitin-6-sulfate (C6S) in multiple tissues. As in the other MPS, there are different phenotypes, ranging from severe forms also called classic MPS IV-A to mild forms called attenuated or non-classic MPS IV-A. Material and methods: Clinical case report. The analyzes carried out on leukocyte isolates were carried out by sedimentation using Dextran-Heparin, releasing the enzyme by sonication, and adjusting the protein concentration, the enzymatic assessment was carried out by means of a fluorometric assay, the sequence analysis of the genes of interest was carried out by sequencing of new generation (NGS) and in silico analysis was performed with bioinformatics tools to predict the biological effect of the variant. Results: A 12-year-old male patient with a clinical, paraclinical, and enzymatic diagnosis and molecular study with two heterozygous variants, one with a pathogenic clinical significance classification and the other with uncertain clinical significance of MPS IV-A, with subsequent reclassification of significance according to the recommendations of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, and their phenotype, endotype, and genotype correlation. Conclusions: MPS IV-A in an attenuated manner represents a diagnostic challenge for health professionals, which is why it is of great importance to identify mild clinical manifestations of the disease early. With bioinformatics tools, it was possible to establish the pathogenic significance of the nonsense variant c.1088T>C (p. Ile363Thr) and thus report it as a new variant associated with MPS IV-A. (provided by Infomedic International)

Análisis clínico, molecular y bioinformático de paciente con enfermedad de Cori-Forbes en el Suroccidente Colombiano / Clinical, molecular and bioinformatic analysis a patient with Cori-Forbes disease in the Southwest of Colombia

Introducción: La enfermedad por almacenamiento del glucógeno tipo III (GSDIII, Glycogen storage disease type III) o Enfermedad de Cori Forbes es un trastorno del proceso de glucogenólisis ocasionado por variantes del gen AGL que codifica la enzima desramificante del glucógeno; se encuentra ubicado en el cromosoma 1p21.2 y su alteración genera una degradación incompleta del glucógeno, llevando a una acumulación de dextrina límite en órganos blanco, ocasionando organomegalia y disfunción. Objetivo: Caracterizar molecularmente un paciente lactante mayor con diagnóstico clínico y bioquímico sospechoso de GSDIII. Materiales y Métodos: Paciente lactante mayor masculino con antecedente de displasia broncopulmonar, infección respiratoria aguda, reflujo gastroesofágico, hepatomegalia e intolerancia a la lactosa. Se realizó estudio molecular mediante secuenciación de exoma completo; las variantes reportadas fueron evaluadas por Software de predicción como: Mutation Tas-ter, PROVEAN, UMD-Predictor, POLYPHEN, SIFT, Human Splicing Finder. Finalmente, se realizó una red de interacción génica mediante el programa GeneMania para determinar asociaciones génicas cercanas. Resultados: Se identifi caron 3 variantes heterocigotas ubicadas en el gen AGL: p.Arg910* que ocasiona pérdida del dominio amilo-1,6 glucosidasa y el dominio de unión al glucógeno, y las variantes p.Trp373Cys, p.Asn565Ser que generan cambios missense en la proteína. El análisis de significancia clínica por medio de métodos in-sílico determinó una clasificación patogénica para todas las variantes. La red de interacción permitió observar asociaciones entre el gen AGL y los genes FOXA2, PPP1R3B, NHLRC1 y GCK, que tienen relación con procesos metabólicos. Conclusión: una sospecha clínica inicial, a través de una buena historia clínica y la pertinencia de estudios bioquímicos-metabólicos-genómicos dirigidos, permite brindar un correcto diagnóstico, tratamiento y seguimiento, acercándonos a la medicina de precisión.

Introduction: Glycogen storage disease type III (GSDIII) or Cori Forbes disease is a disorder of the glycogeno-lysis process caused by variants of the AGL gene that encodes the glycogen debranching enzyme; It is located on chromosome 1p21.2 and its alteration generate an incomplete degradation of glycogen, leading to an accumu-lation of borderline dextrin in target organs, causing organomegaly and dysfunction. Objective: To characterize at the molecular level an elderly male lactating patient from southwestern Colombia with a clinical, biochemical diagnosis suspected of GSDIII. Materials and methods: An elderly male infant with a history of bronchopul-monary dysplasia, acute respiratory infection, gastroesophageal refl ux, hepatomegaly, and lactose intolerance. A molecular study was performed by whole exome sequencing; the reported variants were evaluated by prediction software such as Mutation Taster, PROVEAN, UMD-Predictor, POLYPHEN, SIFT, Human Splicing Finder. Fi-nally, a gene interaction network was performed using the GeneMania program to determine close gene associa-tions. Results: 3 heterozygous variants located in the AGL gene were identifi ed: p.Arg910 * that causes loss of the amyl-1,6 glucosidase domain and the glycogen-binding domain, and the variants p.Trp373Cys, p.Asn565 in the protein. The analysis of clinical signifi cance by means of in-silico methods determined a pathogenic classifi cation for all the variants. The interaction network will observe associations between the AGL gene and the FOXA2, PPP1R3B, NHLRC1 and GCK genes, which are related to metabolic processes. Conclusion: an initial clinical suspicion, through a good clinical history and the relevance of directed biochemical-metabolic-genomic studies, allows us to provide a correct diagnosis, treatment, and follow-up, bringing us closer to precision medicine

Importancia del uso de la genómica en el diagnóstico precoz de la esclerosis tuberosa, reporte de caso / The importance of the use of genomics in early diagnosis of tuberous sclerosis: case report

Introduccion: La esclerosis tuberosa en un trastorno raro con manifestaciones clínicas multisistémicas que puede comprometer órganos vitales como riñón pulmón y corazón por lo que requiere un diagnóstico precoz para brindar un tratamiento oportuno y dirigido mejorando el pronóstico y disminuyendo la morbimortalidad atribuida a esta patología. Objetivo: Establecer la importancia del uso de la genómica y la correlación fenotipo-genotipo para el diagnóstico, tratamiento, seguimiento, pronóstico, asesoramiento genético de la esclerosis tuberosa. Materiales y métodos: Reporte de caso de paciente 15 años con angiofibromas corporales, hamartoma retiniano, angiomiolipoma derecho y alteraciones de estudios de neuroimagen sin convulsiones ni trastornos neuroconductuales, se sospecho clínicamente de esclerosis tuberosa con confirmación genética al tener una variante patogénica en estado de heterocigosis en el gen TSC2. Resultados: Se encontró una deleción heterocigota patogénica que cambia una citosina en la posición 2.539 del ADNc del gen TSC2 (c.2539delC), que lleva a un codón de parada prematuro en el aminoácido 893 (p. Leu847Cysfs*47) en una proteína de 1.807 aminoácidos con significado clínico patogénico. Conclusiones: El complejo esclerosis tuberosa constituye una enfermedad huérfana para Colombia dada la baja prevalencia poblacional, con una alta carga en morbilidad y mortalidad debido al compromiso multisistémico. Su confirmación se realiza mediante métodos moleculares ­ genómicos que permiten establecer correlación fenotipo-genotipo dada la variabilidad en las variantes reportadas en este gen y los diferentes grados de expresión fenotípicos en los individuos, lo cual nos orienta a buscar signos y síntomas de compromiso de órganos o sistemas posiblemente afectados acercándonos a una medicina personalizada y de precisión.

Introduction: Tuberous sclerosis is a rare disorder with multisystemic clinical manifestations that can compromise vital organs such as the kidney, lung and heart, which requires early diagnosis to provide timely and targeted treatment, improving the prognosis and reducing the morbidity and mortality attributed to these pathologies. Objective: To establish the importance of the use of genomics and the phenotype-genotype correlation for the diagnosis, treatment, follow-up, prognosis, genetic counseling of tuberous sclerosis. Materials and methods : Case report of a 15 year old patient with body angiofibromas, retinal hamartoma, right angiomyolipoma and alterations in neuroimaging studies without seizures or neurobehavioral disorders, clinically suspected of tuberous sclerosis with genetic confirmation by having a pathogenic variant in heterozygosity in the TSC2 gene. Results: A pathogenic heterozygous deletion was found in which a cytosine is changed at position 2539 of the TSC2 gene cDNA (c.2539delC), leading to a premature stop codon at amino acid 893 ( p.Leu847Cysfs*47) into a protein of 1,807 amino acids with pathogenic clinical significance. Conclusions: Tuberous sclerosis complex is an orphan disease for Colombia given the low population prevalence, with a high burden of morbidity and mortality due to multisystem involvement. Its confirmation is performed by molecular-genomic methods that allow establishing phenotype-genotype correlation given the variability in the variants reported in this gene and the different degree of phenotypic expression in individuals, which guides us to look for signs and symptoms of involvement of organs or systems possibly affected, approaching a personalized and precision medicine.

Integración de la Bioinformática en la caracterización Clínica y Genómica de Retinitis Pigmentosa, Síndrome de Noonan y Síndrome de Retraso Mental Martin-Probs, en un mismo individuo. Reporte de un Caso / Integration of Bioinformatics in the Clinical and Genomic Characterization of Retinitis Pigmentosa, Noonan Syndrome and Martin-Probs Mental Retardation Syndrome, in the Same Individual. Case report

Introducción: El avance en las técnicas bioinformáticas ha permitido realizar acercamientos y mejoras en los diagnósticos clínicos, correlacionando genotipo ­ fenotipo y permitiendo el acercamiento a una terapia personalizada. Objetivo: Realizar mediante técnicas bioinformáticas, la caracterización molecular y de expresión génica de una paciente con manifestaciones clínicas (dismorfias, retraso en el desarrollo) de una enfermedad compleja (poligénica). Materiales y métodos: Se realizó la secuenciación de exoma completo a partir de una muestra de sangre periférica. Se analizaron los datos obtenidos mediante análisis in-sílico, utilizando programas como SIFT, Mutation Tester, UMD y Provean, para determinar la significancia clínica de variantes encontradas; además se usó programa GeneMania para determinar las interacciones génicas. Resultados:Se encontraron 3 variantes en los genes SEMA4A, PTPN11 y RAB40A, asociados a Retinitis pigmentosa 35, Síndrome de Noonan y Sindrome de retraso mental Martin-Probs, respectivamente; encontrando según los softwares predictores, en el primer caso un significado clínico aparentemente benigno, y en los dos últimos genes un significado clínico patogénico. El análisis de redes génicas reveló alteraciones en funciones biológicas como la señalización mediada por fosfatidilinositol, respuesta al factor del crecimiento fibroblástico, vía de señalización de neutrofina y la morfogénesis de vasos sanguíneo que permitieron explicar gran parte de la sintomatología observada. Conclusión: El análisis personalizado de las patologías complejas mediante el uso de la clínica, herramientas genómicas y bioinformaticas han permitido un avance significativo en las técnicas para el procesamiento y análisis de datos, beneficiando los estudios científicos que permiten el acercamiento a un correcto diagnóstico y adecuada consejería genética.

Introduction: Advances in bioinformatics techniques have allowed approaches and improvements in clinical diagnoses, correlating genotype - phenotype and allowing the approach to personalized therapy. Objective: In order to perform the molecular characterization and gene expression in a patient with complex clinical manifestations through bioinformatics techniques, complete exome sequencing was performed by a peripheral blood sample to a woman with facial dysmorphisms and developmental disorders. Material and methods: We analyzed the data obtained by in-silico analysis, using programs such as SIFT, Mutation Tester, UMD and Provean, to determine the clinical significance of the found variants and GeneMania program was used to determine gene interactions. Results: 3 variants were found in the genes SEMA4A, PTPN11 and RAB40A, associated with Retinitis pigmentosa 35, Noonan Syndrome and Mental Retardation Syndrome Martin-Probs, respectively; according to the predictive softwares, in the first case an apparently benign clinical meaning, and in the last two genes a clinical pathogenic meaning. The analysis of gene networks revealed alterations in biological functions such as signaling mediated by phosphatidylinositol, response to the fibroblastic growth factor, neutrophin signaling pathway and blood vessel morphogenesis that allowed us to explain a large part of the observed symptomatology. Conclusion: The personalized analysis of complex pathologies through the use of clinical, genomic and bioinformatic tools has allowed a significant advance in techniques for processing and analyzing data, benefiting scientific studies that allow the approach to a correct diagnosis and adequate genetic counseling.

Variantes del gen GBA en el Suroccidente Colombiano / Variants of the GBA gene in the Southwest of Colombia

Introducción: La Enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno genético autosómico recesivo, causado por la deficiencia de la enzima B-Glucocerebrosidasa acida (GBA). En Colombia se ha estimado una prevalencia de 1:266.441 habitantes. Sin embargo, el país no cuenta con datos exactos sobre la incidencia, prevalencia y carga poblacional de esta enfermedad. Objetivo: Con el objetivo de caracterizar molecularmente las variantes encontradas en el gen GBA presentes en pacientes del Suroccidente Colombiano con enfermedad de Gaucher. Materiales y métodos: Se incluyeron 19 pacientes en el estudio, 57,8% de género masculino, con intérvalo de edad entre 4 y 71 años, diagnosticados clínica y enzimáticamente con EG. Se realizó un análisis molecular del gen GBA y posteriormente se buscaron las variantes en diferentes bases de datos poblacionales y clínicas; además se realizó análisis bioinformático para evaluar el posible impacto de las variantes de interés en la estructura y funcionalidad de la proteína. Resultados: Se encontraron 14/19 pacientes homocigotos; 4/19 heterocigotos compuestos y 1/19 heterocigotos). Se reportó la presencia de 7 variantes que codifican para 8 genotipos diferentes. El genotipo más frecuente es p.Asn409Ser/p.Asn409Ser (36%). De las 7 variantes encontradas, se reportó que específicamente p. Asn409Ser (10/23 alelos) y p.Leu483Pro (3/23 alelos) y p.Lys237Glu (3/23 alelos), están presentes en el 69,5% de los alelos. Todas las variantes presentaron una significancia clínica patogénica. Conclusiones: Este trabajo contribuye al establecimiento de las bases moleculares de la EG en los pacientes del Suroccidente Colombiano, permitiendo realizar una correlación genotipo-endotipo-fenotipo. Así mismo, se determina que los algoritmos de diagnóstico que incluyen análisis molecular y herramientas predictivas bioinformáticas permiten mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes afectados por EG, generando un impacto positivo en el seguimiento de los afectados, de la mano de una correcta consejería genética y estudios de portadores.

Introduction:Gaucher's disease (EG) is an autosomal recessive genetic disorder, caused by a deficiency of the acid B-Glucocerebrosidase (GBA) enzyme. In Colombia, a prevalence of 1: 266.441 inhabitants have been estimated. However, the country does not have exact data on the incidence, prevalence and population burden of this disease. Objective: molecularly characterize the variants found in the GBA gene present in patients from the Southwest of Colombia with Gaucher disease. Material and methods: 19 patients were included in the study, 57,8% male, with an age range between 4 and 71 years, clinically and enzymatically diagnosed with GD. A molecular analysis of the GBA gene was performed and the variants were subsequently searched in different population and clinical databases; In addition, a bioinformatic analysis was performed to evaluate the possible impact of the variants of interest on the structure and functionality of the protein. Results: 14/19 homozygous patients were found; 4/19 compound heterozygotes and 1/19 heterozygotes). The presence of 7 variants coding for 8 different genotypes was reported. The most frequent genotype was p.Asn409Ser/p.Asn409Ser (36%). Of the 7 variants found, it was reported that specifically p. Asn409Ser (10/23 alleles) and p.Leu483Pro (3/23 alleles) and p.Lys237Glu (3/23 alleles), are present in 69,5% of the alleles. All the variants presented a pathogenic clinical significance. Conclusion: This work contributes to the establishment of the molecular bases of GD in patients from the Southwest of Colombia, allowing a genotype-endotype-phenotype correlation to be carried out. Likewise, it is determined that diagnostic algorithms that include molecular analysis and bioinformatic predictive tools allow improving the diagnosis, treatment and prognosis of patients affected by GD, generating a positive impact on the follow-up of those affected, hand in hand with correct genetic counseling and carrier studies.

Variantes del Complejo MPS en población Colombiana / Variants of the MPS Complex in the Colombian population

Introducción: Las Mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades de depósito lisosomal que se caracterizan por la acumulación excesiva de sulfato de Glucosaminoglicanos (GAGs) en órganos y tejidos, debido a la alteración en los genes que codifican para enzimas involucradas en la degradación lisosomal de glucosaminoglicanos. Se reconocen siete tipos distintos de trastornos de MPS (I, II, III, IV, VI, VII y IX) con 11 deficiencias específicas de enzimas lisosomales. El país no tiene datos exactos sobre la carga de la enfermedad, ni datos de frecuencia alélica que permita conocer la presencia de variantes poblacionales y posibles individuos afectados y portadores. Objetivo: Determinar la frecuencia alélica poblacional de las variantes del complejo MPS en una población sin diagnóstico clínico y molecular de esta patología. Materiales y métodos: Estudio descriptivo observacional donde se determinó la frecuencia alélica de variantes presentes en los genes IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS, GALNS, GLB1, ARSB ,GUSB ,HYAL1, asociados a MPS por medio de la secuenciación de 320 exomas completos de pacientes sin diagnóstico clínico de MPS del Suroccidente Colombiano; los resultados fueron tabulados y fueron utilizadas fórmulas de frecuencia alélica para determinar los valores asociados a cada uno de los genes. Resultados: Se reportaron 509 alelos asociadas al complejo MPS, de las cuales 262 no se habían informado previamente. Los genes con presencia alélica más frecuentes fueron IDUA, GLB1 y GALNS, involucrados en MPS I y MPS IV A / B. Las frecuencias totales oscilaron entre 0,00393 (2 alelos) y 0,47937 (248 alelos). Estos estudios nos permiten conocer la frecuencia poblacional de cada una de las variantes asociadas al complejo MPS, lo que facilita la identificación oportuna de posibles pacientes, y portadores, realizar intervenciones oportunas que incluya además asesoramiento genético. Conclusiones: Con el avance en los métodos diagnósticos genómicos es posible ampliar el conocimiento sobre el impacto de presencia de variantes de los genes asociados al complejo MPS en nuestra población, identificación e instauración de programas integrales que nos acerca a la medicina de precisión.

Introduction: Mucopolysaccharidoses (MPS) are lysosomal storage diseases characterized by the excessive accumulation of glycosaminoglycan sulfate (GAGs) in organs and tissues, due to the alteration in the genes that code for enzymes involved in the lysosomal degradation of glycosaminoglycans. Seven different types of MPS disorders (I, II, III, IV, VI, VII, and IX) are recognized with 11 specific lysosomal enzyme deficiencies. Colombia does not have exact data on the burden of the disease, nor data on the allelic frequency that allows knowing the presence of population variants and possible affected individuals and carriers. Objective: To determine the population allelic frequency of the variants of the MPS complex in a population without a clinical and molecular diagnosis of this pathology. Materials and methods: An observational descriptive study was carried out where the allelic frequency of variants present in the IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS, GALNS, GLB1, ARSB, GUSB, HYAL1 genes associated with MPS was determined by means of the sequencing of 320 exomes from patients without a clinical diagnosis of MPS from the Southwest of Colombia; the results were tabulated and allelic frequency formulas were used to determine the values associated with each of the genes. Results: 509 alleles associated with the MPS complex were reported, of which 262 have not been previously reported. The genes with the most frequent allelic presence were IDUA, GLB1 and GALNS, involved in MPS I and MPS IV A. These studies allow us to know the population frequency of each of the variants associated with the MPS complex, which facilitates the timely identification of possible patients and carriers, and to carry out timely interventions that also include genetic counseling. Conclusions: With the advancement in genomic diagnostic methods, it is possible to expand the knowledge about the impact of the presence of variants of the genes associated with the MPS complex in our population, identification and establishment of comprehensive programs that bring us closer to precision medicine.

Enfermedad celíaca en niños con síndrome de Down / Celiac disease in children with Down syndrome

INTRODUCCIÓN: La enfermedad celíaca (EC) en niños con síndrome de Down (SD) ha sido publicada por varios paí ses, sin que existan datos para Colombia. OBJETIVO: Determinar la frecuencia y factores relacionados de EC en niños con SD, comparado con un grupo de niños sin SD, analizando las manifestaciones clínicas, inmunológicas y genéticas. PACIENTES Y MÉTODO: Fueron estudiados 209 niños, 1-18 años de edad (8,4 ± 4,1 años; 55,5% sexo femenino): 97 con SD y 112 sin SD usando como marcador serológico los anticuerpos anti-transglutaminasa (tTG2); se estudiaron variables de edad, genero, raza, ori gen, peso, talla y síntomas digestivos. A los niños con tTG2 positivos, se les realizó biopsia duodenal y genotipo. Se estimó la proporción de niños con SD, sin SD y EC y su IC95%; medidas de tendencia central, análisis univariado y bivariado, siendo significativa una p < 0,05. RESULTADOS: Ocho niños con SD (8,2%) y 5 niños sin SD (4,5%) fueron tTG2 positivos (p = 0,200). Ninguno presentó deficiencia de IgA sérica. Un niño con SD presentó EC con Marsh II (1,0%); y 2 niños con SD (2,1%) y 2 sin SD (1,8%), presentaron EC potencial (p = 0,432). Tres niños fueron HLA-DQ2. Hubo mayor opor tunidad de presentar EC en el grupo de pre-escolares (OR = 6,14 IC95% = 0,41-87,35 p = 0,0462). CONCLUSIONES: La frecuencia de EC por biopsia intestinal en estos niños con SD es muy inferior a lo relatado en la literatura, estando asociada al pre-escolar, y siendo su principal alelo el DQ2, hallazgos similares a lo descrito a nivel mundial.

INTRODUCTION: Celiac disease (CD) in children with Down syndrome (DS) has been published by several countries, without available data for Colombia. OBJECTIVE: To determine the frequency and related factors of CD in children with DS, compared with a group of children without DS, analyzing the clinical, im munological, and genetic manifestations. PATIENTS AND METHOD: A total of 209 children between 1-18 years of age (8.4 ± 4.1 years, 55.5% female) were studied, 97 with DS and 112 without DS, using anti-transglutaminase antibodies as serological marker (tTG2). Variables of age, gender, race, ori gin, weight, height, and digestive symptoms were studied. Children with positive tTG2 underwent duodenal biopsy and genotype. The proportion of children with DS, without DS, and CD was esti mated and their 95% CI; measures of central tendency, univariate and bivariate analysis, considering a p < 0.05 significant. RESULTS: Eight children with DS (8.2%) and five children without DS (4.5%) were tTG2 positive (p = 0.200). None presented serum IgA deficiency. One child with DS presented CD with Marsh II (1.0%), and two children with DS (2.1%) and two without DS (1.8%), presen ted potential CD (p = 0.432). Three children were HLA-DQ2. CD was more likely in the preschool group (OR = 6.14 95%CI = 0.41-87.35 p = 0.0462). CONCLUSIONS: The CD frequency due to intestinal biopsy in children with DS is much lower than that reported in the literature, being associated with preschool, and having DQ2 as its main allele. These findings are similar to those described worldwide.

Biología molecular de cardiopatías congénitas / Molecular biology in congenital cardiopathies

Las Cardiopatías Congénitas se constituyen como las malformaciones más frecuentes en los recién nacidos vivos. Dentro de las complicaciones más frecuentes, las arritmias suelen ser la principal causa de muerte súbita. Una gran parte de estas malformaciones responden a bases genéticas, por lo cual se han identificado diferentes genes mediante técnicas de biología molecular, cuyas variantes estarían implicadas en su presentación. Con el objetivo de establecer la relación entre los estudios de biología molecular en el diagnóstico y abordaje de las Cardiopatías Congénitas, se realizó en un paciente masculino de 12 años con cuadro clínico de arritmia y antecedentes familiares de muerte súbita y temprana, un estudio de biología molecular mediante la técnica de secuenciación exómica completa y análisis bioinformático mediante tecnología In sílico para el estudio de genes asociados a cardiopatías congénitas; los datos obtenidos fueron analizados por estudio computacional para complementar el estudio molecular y evaluar la relación con el cuadro clínico del paciente. Se logró la identificación de 4 variantes patogénicas en 3 genes asociados a cardiopatías; el análisis computacional permitió la caracterización de las variantes identificadas, y se pudo establecer una precisa correlación fenotipo ­ endotipo - genotipo. A partir de los resultados, se resalta la utilidad de este tipo de estudios para el análisis de variantes genéticas y su impacto en la salud de los pacientes, destacando la necesidad de establecer una medicina personalizada, que permita el adecuado y dirigido manejo transdisciplinario, aminorando el impacto y la morbimortalidad.

Congenital Heart Diseases are the most frequent malformations in live new-borns. Among the most frequent complications, arrhythmias are usually the main cause of sudden death. A large part of these malformations respond to genetic bases, which is why different genes have been identified by molecular biology techniques, whose mutations would be involved in their presentation. With the aim of establishing the relationship between molecular biology studies in the diagnosis and approach to Congenital Heart Diseases, a 12-year-old male patient with arrhythmia clinical picture and a family background of sudden and early death was performed, a biology study molecular by means of the complete exome sequencing technique and bioinformatics analysis by means of "In silico" technology for the study of genes associated with congenital heart diseases; the data obtained were analysed by computational study to complement the molecular study and evaluate the relationship with the clinical picture of the patient. The identification of 4 pathogenic variants in 3 genes associated with heart disease was achieved; the computational analysis allowed the characterization of the identified variants, and a precise phenotype ­ endotype ­ genotype correlation could be established. From the results, the usefulness of this type of studies for the analysis of genetic variants and their impact on the health of patients is highlighted, highlighting the need to establish a personalized medicine, which allows for adequate and directed transdisciplinary management, reducing the impact and morbidity and mortality